I test della Weill Cornell Medicine hanno coinvolto oltre 6000 molecole, inclusi diversi farmaci, evidenziando l’efficacia del maleato di perexilina che ha come bersaglio la mutazione KRAS G12D

 

I ricercatori della Weill Cornell Medicine di New York hanno usato cellule di tessuto pancreatico di topo per ricreare in provetta una piattaforma di organoidi contenenti diverse mutazioni, tra cui KRAS G12D, note per essere associate allo sviluppo dei tumori pancreatici umani.

Lo studio, pubblicato il 26 dicembre 2023 su Cell Stem Cell, evidenzia come gli scienziati siano riusciti ad ottenere un sistema automatizzato di screening farmacologico per il tumore al pancreas più comune, uno dei più aggressivi e difficili da contrastare, l’adenocarcinoma duttale del pancreas (PDAC).

Sui mini pancreas in provetta sono quindi state testate oltre 6000 molecole, inclusi svariati farmaci già approvati per l’uso clinico dalla Food and Drug Administration statunitense.

I risultati dei test sui mini pancreas hanno evidenziato l’efficacia di un composto – un farmaco cardiaco esistente chiamato perexilina maleato – che sopprime con forza la crescita degli organoidi. Il farmaco, utilizzato in passato per l’angina, è stato ritirato dal commercio negli anni ’80 in diversi Paesi per via dei suoi gravi effetti collaterali. La ricerca mette in luce che una modesta dose di questo farmaco riesce a bloccare la crescita del tumore in tutti gli organoidi contenenti la mutazione KRAS G12D, distruggendone alcuni in pochi giorni, senza avere alcun impatto negativo sugli organoidi sani privi della mutazione. Il farmaco ha avuto effetti simili sugli organoidi tumorali (derivati sia da cellule umane che di topo) trapiantati nei topi e sugli organoidi tumorali umani portatori di altre mutazioni di KRAS.

Confrontando l’attività genetica degli organoidi trattati e non trattati, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione di KRAS associata al tumore del pancreas spinge a una produzione insolitamente elevata di colesterolo, che il maleato di perexilina è in grado di invertire in larga misura, inibendo un fattore chiave della biosintesi del colesterolo, il SREBP-2. L’analisi scRNA-seq suggerisce che la via della sintesi del colesterolo è regolata in modo specifico negli organoidi mutanti KRAS, compreso il regolatore chiave della sintesi del colesterolo SREBP-2. La perexilina maleato diminuisce i livelli di espressione di SREBP-2 e inverte l’up-regulation della via di sintesi del colesterolo indotta dal mutante KRAS.

“I nostri risultati identificano la sintesi iperattiva del colesterolo come una vulnerabilità che può essere bersagliata nella maggior parte dei tumori del pancreas” –  ha dichiarato il co-autore dello studio, il dottor Todd Evans, Vicepresidente per la ricerca in chirurgia e membro dell‘Hartman Institute for Therapeutic Organ Regeneration presso la Weill Cornell Medicine.

Il farmaco rappresenta dunque un punto di partenza per lo sviluppo di nuove molecole con un’efficacia simile ma più sicure e meglio tollerate.

Lo studio è consultabile sulla rivista Cell Stem Cell della Weill Cornell Medicine, a questo link